Неалкогольный стеатогепатит
Неалкогольний стеатогепатит – это полиэтиологический, диффузный, воспалительный и дисметаболический процесс, который характеризуется инфильтрацией печеночных долей, жировой дистрофией гепатоцитов (более 5% массы печени) и фиброзом с сохранением архитектоники печени. Наиболее часто неалкогольный стеатогепатит диагностируют у не злоупотребляющих алкоголем лиц с ожирением, сахарным диабетом, гиперлипидемией.
Развитие дистрофических, воспалительно-некротических и фибротических изменений в печени закономерно связано с нарушением процессов перекисного окисления липидов и жировым поражением гепатоцитов.
Термин «стеатогепатит» используют для описания гетерогенной группы патологических изменений печени, которые характеризуются воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов. Основной причиной развития жирового гепатоза и стеатогепатита остается алкоголь, роль котрого прослеживается у 65% пациентов. В 1980 г. J. Ludvig описал изменения печени, аналогичные проявлениям алкогольного гепатита у лиц, не употреблявших алкоголь в гепатотоксических дозах (более 40 г абсолютного этанола в сутки).
На протяжении длительного времени для обозначения неалкогольного стеатогепатита использовали различные термины: «жировая печень», метаболический стеатогепатит, диабетическая гепатопатия или гепатоз, псевдоалкогольный гепатит, неалкогольная болезнь Лаеннека и т.д. Со второй половины 1990 гг. диагноз «неалкогольный стеатогепатит» прочно занял место среди основных поражений печени.
В настоящее время неалкогольное жировое заболевание печени рассматривают как поражение печени «в рамках» метаболического синдрома, который сочетается с абдоминально-висцеральным ожирением, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, поликистозом яичников и др.
Неалкогольный стеатогепатит характеризуют как полиэтиологический, диффузный воспалительный и дисметаболический процесс, который длится более 6 мес и предусматривает гистиолимфолейкоцитарную инфильтрацию печеночных долей, гиперплазию перисинусоидальных звездчатых клеток, жировую дистрофию гепатоцитов и фиброз с сохранением архитектоники печени.
Неалкогольный стеатогепатит может прогрессировать в цирроз печени, привести к печеночно-клеточной недостаточности и даже к гепатоцеллюлярной карциноме.
Два вида неалкогольного стеатогепатита
Различают 2 вида неалкогольного стеатогепатита: первичный и вторичный, которые обусловлены эндогенными и экзогенными факторами.
Первичный эндогенный неалкогольный стеатогепатит наиболее часто связан с метаболическим синдромом или состояниями, его обусловливающими: ожирением, сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией, вродженными дефектами бета-окисления жирных кислот; а также дефицитом альфа1-антитрипсина, идиопатическим гемохроматозом, болезнью Вильсона-Коновалова, липодистрофией.
Ко вторичным эндогенным факторам неалкогольного стеатогепатита принадлежат синдром мальабсорбции, который возникает вследствие хирургического лечения при ожирении, наложения билиарно-панкреатической стомы, гастропластики, резекции тонкой кишки, синдрома избыточного бактериального роста (дисбиозе толстой кишки, эндотоксинемии).
К экзогенным первичным факторам развития неалкогольного стеатогепатита принадлежат быстрое снижение массы тела при лечении ожирения, полное длительное парентеральное питание (не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров), ко вторичным — длительное применение лекарственных препаратов (амиодарон, изониазид) и влияние гепатотоксических химических веществ (промышленные яды).
С первичным неалкогольным стеатогепатитом тесно связаны такие патологические состояния:
Ожирение, особенно висцеральное, риск развития котрого повышается с возрастом. У 75% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом индекс массы тела (ИМТ) повышен на 10—40% по сравнению с нормой. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) в 95—100% случаев связано с развитием стеатоза печени и в 20—47% — с неалкогольным стеатогепатитом.
Сахарный диабет 2 типа, или нарушение толерантности к глюкозе, характерен для 60% больных с жировой дистрофией печени, 15% — с неалкогольным стеатогепатитом.
Гиперлипидемия бывает у 20—80% больных с неалкогольным стеатогепатитом.
Этиологические факторы развития вторичного стеатогепатита: 1) лекарственные препараты – глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства, метотрексат, соматостатин, рифампицин, амитриптилин; 2) синдром мальабсорбции; 3) быстрое снижение массы тела; 4) муковисцидоз; 5) болезнь Ниманна-Пика; 6) длительное парентеральное питание; 7) синдром избыточного бактериального заселения тонкой кишки; 8) беталипопротеинемия; 9) гликогенозы; 10) болезнь Вебера-Крисчена; 11) болезнь Вильсона-Коновалова и др.
Влияние некоторых ядовитых веществ и длительный прием перечисленных лекарственных препаратов приводит к повреждению митохондрий, нарушению клеточного дыхания и процесса бета-окисления жирных кислот. Реакция поврежденной печени может приобретать характер жировой дистрофии.
Распространенность неалкогольного стеатогепатита
Частота неалкогольного стеатогепатита в странах Западной Европы и США составляет 7—9% и 1,2% в Японии. Исследования больших групп больных с криптогенным циррозом печени показали, что в 60—80% случав цироз печени невыясненной этиологии формируется как следствие недиагностированного неалкогольного стеатогепатита.
Неалкогольный стеатогепатит — наиболее распространенное хроническое заболевание печени, диагностируемое в 10–24% случаев в популяциях разных стран и не зависящее от возраста и расовой принадлежности. В США распространенность неалкогольного стеатогепатита среди заболеваний печени вышла на первое место и составляет 20–30%. В Украине за последние 5 лет заболеваемость стеатогепатитами различной этиологии повысилась на 76,6%, циррозом печени — на 75,6%; распространенность неалкогольного стеатогепатита выросла в 2,2 раза.
Механизмы развития неалкогольного стеатогепатита
Особенностью неалкогольного стеатогепатита является латентное течение. У большинства пациентов клинические симптомы стеатогепатита отсутствуют. Наиболее часто при неалкогольном стеатогепатите больные отмечают неопределенный дискомфорт, ощущение тяжести, ноющую боль в правом подреберье, проявления астенического и диспепсического синдромов. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов потери сознания, артериальной гипотензии, что может быть обусловлено влиянием гиперпродукции фактора некроза опухоли-альфа.
Существует две основные гипотезы относительно патогенеза неалкогольного стеатогепатита. Согласно первой, в основе неалкогольного стеатогепатита лежит нарушение углеводного обмена (инсулинорезистентность), а второй – нарушение жирового обмена (развитие абдоминального ожирения и дислипопротеидемия).
Однако большинство исследователей считает, что развитие неалкогольного стеатогепатита обусловлено существованием одного ("главного") или группы взаимодействующих между собой генов, которые могут одновременно стимулировать все компоненты метаболического синдрома.
Инсулинорезистентность – основа неалкогольного стеатогепатита
Считается, что патогенетической основой развития неалкогольного стеатогепатита является феномен инсулинорезистентности, для котрого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину. В ходе генетических исследований выделены 4 группы генов, ответственных за склонность к инсулинорезистентности и неалкогольному стеатогепатиту: гены, регулирующие процессы окисления жирных кислот, окислительное равновесие в клетке и экспрессию провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа.
Накопление жира в клетках печени может быть следствием: 1) повышения поступлення свободных жирных кислот в печень; 2) снижения скорости бета-окисления свободных жирных кислот в митохондриях; 3) избыточного синтеза свободных жирных кислот; 4) снижение синтеза или секреции ЛПОНП.
| Как модель патогенеза неалкогольного стеатогепатита предложена теория «двух ударов»: первый — развитие жировой дистрофии, второй — стеатогепатит. «Первый удар» обусловлен развитием инсулинорезистентности с последующим формированием стеатоза, «второй удар» связан с окислительным стрессом на фоне инсулинорезистентности, жирового гепатоза и дисбактериоза кишечника, результатом чего является воспаление. |
Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступлення в клетку глюкозы сопровождается повышением скорости липолиза в жировой ткани и повышением концентрации свободных жирних кислот в сыворотке крови. Гиперинсулинемия способствует снижению скорости бета-окисления свободных жирних кислот в печени и повышению синтеза ЛПОНП. Избыточное поступление свободных жирних кислот в печень, образование из них эфиров (триглицеридов) и снижение скорости окисления свободных жирних кислот способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов (стеатоза печени).
Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс — «второй удар», как следствие разделения процессов окисления и фосфорилирования.
Лечение неалкогольного стеатогепатита
При выборе метода лечения больных неалкогольным стеатогепатитом учитывают основные этиологические и патогенетические факторы и фоновые заболевания. Подход к лечению метаболического синдрома и неалкогольного стеатогепатита должен быть комплексным.
Лечение синдрома инсулинорезистентности при неалкогольном стеатогепатите: 1) снижение массы тела (диета и физические нагрузки). Отмечено, что у пациентов с избыточной массой тела с повышенным уровнем трансаминаз уменьшение массы тела на 10% или больше приводит к снижению уровня трансаминаз и уменьшению размеров печени. Пациентам, имеющим избыточную массу тела (индекс массы тела > 25 кг/м2) и неалкогольный стеатогепатит, должна бать составлена программа снижения массы тела. Снижение массы тела согласно рекомендациям The National Heart, Lung, and Blood Institute и The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (США) должно составлять 1-2 кг/неделю для взрослых. Снижение массы тела сопроводжается уменьшением жировой инфильтрации печени у большинства пациентов. Однако на фоне очень быстрого снижения массы тела существует повышенный риск развития подострого неалкогольного стеатогепатита и печеночной недостаточности. Кроме того, при снижении массы тела более 1,5 кг/неделю увеличивается риск желчнокаменной болезни.
Препараты для повышения чувствительности к инсулину при неалкогольном стеатогепатите
Лекарственные препараты, которые повышают чувствительность к инсулину, улучшают клиническое течение при неалкогольном стеатогепатите.
Препараты для снижения уровня триглицеридов при неалкогольном стеатогепатите
Существует противоречивое мнение относительно эффективности применения фибратов и статинов для снижения уровня триглцеридов. Согласно данным ряда авторов, препараты, влияющие на уровень липидов в крови, при лечении неалкогольного стеатогепатита не эффективны и не применяются.
Лечение окислительного стресса при неалкогольном стеатогепатите
Антиоксиданты и гепатопротекторы (витамин Е, силимарин, бетаин, N-ацетилцистеин, урсодезоксихолевая кислота). Применение препаратов с антиоксидантной активностью (витамин Е, бетаин и др.) может быть оправдано с точки зрения патогенеза неалкогольного стеатогепатита, однако необходимо исследовать такие аспекты, как правильный выбор антиоксиданта, его адекватную дозу, а также длительность лечения. Имеются данные о применении при неалкогольном стеатогепатите ряда препаратов с потенциально гепатопротекторным действием: урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, лецитина и т.д. Лечебное действие урсодезоксихолевой кислоты связывают с рядом эффектов, основные из которых следующие: образование небольших смешанных мицел; уменьшение количества липофильных желчных кислот; образование неполярных димеров, которые включаются в мембраны гепатоцитов и обеспечивают прямое цитопротекторное действие, направленное на стабилизацию мембран; влияние на иммунную систему; индукция холереза. Эссенциальные фосфолипиды являются основными элементами структуры клеточной мембраны и клеточных органел печени и обладают рядом физиологических функций. Введенные в виде лекарственного препарата они оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков и на дезинтоксикационную функцию печени; восстанавливают и сохраняют клеточную структуру печени; препятствуют формированию соединительной ткани в печени. Лечение эссенциальными фосфолипидами позволяет ускорить регресс жировой дистрофии печени, предотвратить окисление жира, которое приводит к воспалению и фиброзу.
Коррекция микробиоценоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите
Для коррекции дисбактериоза кишечника применяют пробиотики – препараты живых бактерий нормальной кишечной флоры. Наиболее известные пробиотики: бифидумбактерин, лактобактерин, ацилакт, аципол, бификол, колибактерин, линекс.
